Stammzellen schlagen Wurzeln

Aparna ist freiberufliche Wissenschaftsautorin und promoviert in Bioinformatik und Genomik an der Harvard University. Sie nutzt ihre multidisziplinäre Ausbildung, um sowohl die neueste Wissenschaft als auch den Menschen zu finden ...

Durch die Aufnahme zuckerhaltiger Snacks und ätzender Säuren können die Zähne stark geschädigt werden. Insbesondere wenn schlaue Bakterien an der schützenden Außenschicht des Zahns vorbeischleichen, können sie in das Zahnmark eindringen, das sich in seinem Inneren befindet. Diese unerwünschten Bewohner lösen Entzündungen aus – für uns eher erkennbar als stechender Schmerz und Schwellung.

Die Zähne sind jedoch nicht schutzlos. Sie können kleinere Infektionen bekämpfen und einige Schäden reparieren. „Zahnmark hat die Fähigkeit, sich selbst zu reparieren und zu regenerieren, aber sie ist sehr begrenzt“, sagte Sriram Ravindran, Bioingenieur an der University of Illinois Chicago. „Sie sind keine allmächtigen Zellen.“

Diese Regenerationsfähigkeit beruht auf Stammzellen, die in der Zahnpulpa vergraben sind. Diese Zellen können sich in viele der verschiedenen Zelltypen verwandeln, die für eine gesunde Zahnpulpa erforderlich sind. Sie verfügen jedoch nicht immer über genügend Saft, um durch eine Infektion oder eine andere Verletzung geschädigtes Gewebe wiederherzustellen. Wenn die Infektion zu weit fortgeschritten ist, ist ein zahnärztlicher Eingriff erforderlich. Dies kann einen Eingriff wie eine Wurzelkanalbehandlung zur Entfernung der Bakterien und zum Auffüllen des Zahns oder eine Zahnextraktion umfassen.

„[Mit einem Wurzelkanal] entfernt man das Weichgewebe der Zahnpulpa und ersetzt es durch anorganisches Material“, sagte Ana Angelova Volponi, Zahnärztin und regenerative Biologin am King's College London. „Aber in diesem Moment verliert der Zahn jegliche Vitalität.“

Anstatt Zähne zu entfernen oder mit Polymeren aufzufüllen, suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, die Regenerationskraft der Zähne in eine biologische Lösung für Zahnverlust umzuwandeln. Mit Hilfe von Cocktails aus biologischen Molekülen, sorgfältig konstruierten Gerüsten und biologisch inspirierten Abgabesystemen hoffen sie, den Werkzeugkasten des Klinikers zu erweitern, um nicht nur Zähne, sondern auch andere degenerierende Körperteile zu reparieren.

Stammzellen befinden sich nicht nur in der Zahnpulpa; Sie befinden sich auch im Zahnfleisch, im Alveolarknochen, der die Zähne verankert, und sogar in den dünnen Fasern, die den Zahn sicher im Knochen positionieren. Stammzellen aus verschiedenen Teilen des Mundes können leicht unterschiedliche Eigenschaften haben: Einige teilen sich möglicherweise schneller, während andere bestimmte Gewebe eher regenerieren (1).

Auf den ersten Blick sehen Zahnstammzellen bemerkenswert ähnlich aus wie Stammzellen, die aus dem Knochenmark gewonnen werden. Sie werden größtenteils als mesenchymale Stammzellen klassifiziert und obwohl sie nicht jeden Zelltyp regenerieren können, haben sie dennoch viele mögliche Wege.

„Die extrazelluläre Umgebung, in der sich Stammzellen befinden, bestimmt, was mit diesen Zellen passiert“, sagte Ravindran. Im Inneren des Zahns sind sie auf dem Weg, sich zu verschiedenen Zahnmarkzellen zu entwickeln. Aber die richtige Kombination von Molekülen und genetischen Signalen kann diesen Weg verändern und sie in alles verwandeln, von Knochen bis Fett.

Wissenschaftler stellen sich die Reparatur eines beschädigten Zahns unter anderem vor, indem sie Stammzellen in den Zahn einbringen und ihnen die richtigen Signale geben, um die beschädigten Zellen zu regenerieren. Der schwierige Teil besteht darin, genau zu wissen, welche Faktoren zu diesem Ergebnis führen werden. Schließlich wäre es nicht hilfreich, einen Fettklumpen in einer Zahnhöhle wachsen zu lassen.

Angelova Volponi hat die Expressionsniveaus verschiedener Gene gemessen, wenn sich Stammzellen im Zahn normal entwickeln oder wenn sie in künstlichen Laborumgebungen mit Entwicklungssignalmolekülen beaufschlagt werden. Mit diesem Ansatz könnten Schlüsselmoleküle identifiziert werden, die dafür sorgen, dass sich eine Stammzelle beispielsweise in eine Zelle verwandelt, die Dentin, eine der harten Außenschichten des Zahns, produziert. Sie denkt auch darüber nach, Stammzellen gentechnisch zu verändern, um ihre Wundheilungsfähigkeiten zu verbessern.

Ravindran hingegen hat einen „Black-Box“-Ansatz gewählt. Er konzentriert sich auf Exosomen, winzige Pakete aus RNA- und Proteinmolekülen, die von Zellen freigesetzt und von anderen Zellen absorbiert werden. „Das sind sozusagen Postboten für die Kommunikation von Zelle zu Zelle“, sagte Ravindran. Exosomen aus bestimmten Zellen – zum Beispiel Knochenzellen – können Stammzellen anweisen, sich in denselben Zelltyp zu verwandeln. Mit dieser Strategie muss Ravindran nicht jeden an der Differenzierung beteiligten Faktor manuell bestimmen; Praktischerweise haben die Zellen sie bereits in Exosomen verpackt.

In seiner Forschung hat Ravindran gezeigt, dass er im Labor Zellen mit den gewünschten Dentin-produzierenden Eigenschaften züchten kann – eine Schlüsselkomponente der Zahnregeneration (2). Wenn er und sein Team Exosomen aus diesen Zellen sammeln, sie in eine Kollagenmembran einbetten und sie in die Wurzelkanäle beschädigter Zähne einbringen, regen die Exosomen die Regeneration der Zahnpulpa an.

Ravindran glaubt, dass diese Methode den Forschern dabei helfen könnte, bessere Behandlungsmöglichkeiten für Karies zu entwickeln als Wurzelkanaloperationen. Anstatt die Infektion einfach zu beseitigen, stellt er sich vor, ein formbares Gerüst oder ein injizierbares Polymer hinzuzufügen, das mit Stammzell-Exosomen beladen ist. „Die Exosomen könnten die Eigenschaft haben, die Entzündung zu reduzieren, das Überleben der Zellen zu unterstützen und auch die Vitalität der Zähne zu erhalten“, sagte er.

Die Bereitstellung einer Fülle von Exosomen, Stammzellen oder anderen Molekülen zur Förderung des Zahnwachstums erfordert hochentwickelte Materialien. Das Material muss nicht nur auf einen bestimmten Ort abzielen, sondern möglicherweise auch die Freisetzung der Stoffe kontrollieren.

Diese Materialien können aus einer Vielzahl natürlicher und synthetischer Polymere bestehen (3). Ravindran und sein Team testen beispielsweise Hydrogele aus dem aus Algen gewonnenen Polymer Alginat in Kombination mit Kollagenmembranen. Sie binden Exosomen an die Membran, und wenn sie die Membran auf den beschädigten Zahn legen, sinken die Exosomen entweder auf natürliche Weise in den Zahn ein oder werden chemisch von der Membran gelöst.

Andere Gruppen haben 3D-gedruckte Gerüste entwickelt, die an die Form des beschädigten Bereichs angepasst sind (4). Ein Team von Wissenschaftlern der Columbia University stellte aus biologisch abbaubaren Polymeren Gerüste in Form von Menschen- und Rattenzähnen her. Die Gerüste verfügten über winzige Kanäle zur Abgabe von Molekülen, die die Stammzellen zu knochen- und zahnstützenden Zelltypen lenken würden. Nach neunwöchiger Implantation in eine Ratte begannen sich die gewünschten Zellen an der Basis des Gerüsts zu bilden.

Angelova Volponi stellt sich eine Zukunft vor, in der dieser Ansatz stark auf den Schaden eines Einzelnen zugeschnitten werden könnte. „Sie haben einen Knochendefekt, der mit einem CT-Scan gescannt werden kann, und daraus wird dann ein personalisiertes, 3D-gedrucktes Gerüst hergestellt, das wirklich zu Ihrem Defekt passt“, sagte sie. Wenn an der beschädigten Stelle noch lebensfähige Zellen übrig sind, enthält dieses Gerüst möglicherweise nur Moleküle, die die vorhandenen Stammzellen in Richtung Wundheilung und Regeneration steuern können. aber wenn der Schaden schwerwiegend ist, könnte das Gerüst mit Stammzellen beladen werden, um den Prozess zu starten.

Das ultimative Ziel vieler regenerativer Zahnärzte ist es, einen ganzen menschlichen Zahn für ein Implantat wachsen zu lassen. Allerdings sei diese Möglichkeit noch in weiter Ferne, sagte Ravindran.

Zähne sind komplexe Organe, aus denen selbst der kleinste Schneidezahn aus vielen verschiedenen Komponenten besteht: Zahnmark, Zahnschmelz, Dentin und mehr. Während der menschlichen Entwicklung interagieren mesenchymale Stammzellen mit anderen Zelltypen, um die innere und äußere Schicht eines Zahns zu bilden. Dieser Prozess ist immer noch kaum verstanden und es ist keine leichte Aufgabe, ihn künstlich nachzubilden.

Eine weitere große Frage ist, wie man verschiedene Zähne unterschiedlich aussehen lässt. Was führt dazu, dass die Vorderzähne flach sind, während die Backenzähne wie Stümpfe aussehen? „Zu diesem Zeitpunkt wissen wir noch nicht viel darüber, warum verschiedene Zähne eine unterschiedliche Anzahl von Wurzeln oder eine bestimmte Form haben“, sagte Ravindran. Um dies besser zu verstehen, sagte Angelova Volponi, sei es wichtig, Genexpressionsmuster zu untersuchen, die die Bildung verschiedener Zahnformen vorantreiben.

Die Idee, einen ganzen Zahn aus Stammzellen aufzubauen, war es, der Angelova Volponi ursprünglich für die regenerative Zahnheilkunde interessierte. In den 15 Jahren, die sie in diesem Bereich verbracht hat, hat sie miterlebt, wie sich die Technologie drastisch verbessert hat. In einem von ihr geleiteten Projekt kombinierte sie stammzellähnliche mesenchymale Zellen von Mäusemolaren mit Zahnfleischzellen eines Menschen und züchtete eine zahnähnliche Struktur – mit Wurzeln und allem (5).

„Diese Aufregung, einen Zahnkeim in einer Schale zu sehen, nachdem man einen Zellklumpen kombiniert und es geschafft hat, ihn zu einem vollständigen Zahn zu entwickeln“, erinnert sie sich. „Ich schätze diesen Moment immer noch sehr und freue mich immer noch sehr, wenn wir sehen, dass das in einem Gericht passiert.“

Aber diese im Labor gezüchteten Zähne sind noch lange nicht bereit für menschliche Patienten. Eine Herausforderung, die die Wissenschaftler weiterhin vor Herausforderungen stellt, besteht darin, die Zähne schneller wachsen zu lassen. Die Zähne scheinen immer noch ihren normalen biologischen Uhren zu folgen, sagte Angelova Volponi, sodass sie zu langsam wachsen, um sie bei Bedarf in der Klinik verwenden zu können.

Während manche Menschen eine Zahnextraktion als qualvoll empfinden, sieht Angelova Volponi darin eine Goldgräber-Expedition.

„Bei jeder Zahnextraktion entsteht möglicherweise Gewebe, aus dem Zellen mit Stammzelleigenschaften gewonnen werden können, die dem Knochenmark sehr nahe kommen … und die normalerweise verworfen werden“, sagte Angelova Volponi. Da der Zugang zu Stammzellen für die regenerative Medizin schwierig ist, suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, diese wertvolle Regenerationsquelle auch in Organen zu nutzen, die weit vom Mund entfernt sind.

Bei jeder Zahnextraktion entsteht möglicherweise Gewebe, das zur Gewinnung von Zellen mit Stammzelleigenschaften verwendet werden kann, die dem Knochenmark sehr nahe kommen … und das normalerweise verworfen wird. – Ana Angelova Volponi, King's College London

Die Gewinnung von Stammzellen aus dem Knochenmark kann ein invasiver Prozess sein. Zähne hingegen sind so leicht zugänglich, dass die Entfernung derselben ein Routineeingriff ist; Die ersten Milchzähne fallen sogar von selbst aus.

„Sie sind sehr zugänglich“, sagte Angelova Volponi. „Das macht [sie] als Quelle, die untersucht und möglicherweise in die Klinik übertragen werden kann, wirklich attraktiv.“

Forscher haben bereits Zahnstammzellen verwendet, um alles zu regenerieren, von insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse bis hin zu Blasenmuskelzellen (6). In einer Studie stellten Wissenschaftler sorgfältig einen Molekülcocktail her, der dafür sorgte, dass Stammzellen der Zahnpulpa sich in Zellen verwandelten, die denen in der Hornhaut ähnelten (7). Diese neuen Zellen packten sich in die dreidimensionale Struktur der Hornhaut, wenn sie auf einem Bett aus Nanofasern gezüchtet wurden. Sie verhielten sich sogar wie Hornhautzellen, wenn sie in Rattenaugen injiziert wurden, was darauf hindeutet, dass diese aus Zähnen gewonnenen Zellen für die Entwicklung von Augentherapien nützlich sein könnten.

Die Nutzung der Regenerationskraft der menschlichen Biologie ist bereits ein Bereich aktiver Forschung für Organe außerhalb des Mundes. Jetzt, sagte Angelova Volponi, müsse die Zahnmedizin aufholen.

„Es ist ein Wandel in der Art und Weise, wie wir zukünftige Behandlungen sehen“, sagte sie. „Sie werden auf biologischer Reparatur und Regeneration basieren, anstatt das Gewebe durch anorganische Materialien zu ersetzen.“

Aparna ist freiberufliche Wissenschaftsautorin und promoviert in Bioinformatik und Genomik an der Harvard University. Sie nutzt ihre multidisziplinäre Ausbildung, um sowohl die neueste Wissenschaft als auch den Menschen zu finden ...

Ausgabe Juni 2023